腙和肼作为含有N-N单键的基础有机物，在合成化学中扮演着重要而广泛的作用，但其转化主要局限于以下两种模式：N₂保留和N₂离去反应。前者以重氮的形成和后续的环化或环加成反应以及氮原子亲核环化或腙自由基环化反应构建氮杂环为代表，后者以Wolff-Kishner还原和卡宾介导的反应为代表。近年来，通过单电子转移（SET）实现腙和肼衍生物N-N键活化产生氮自由基的反应作为一种新的转化类型受到关注。遗憾的是，现有的报道中只涉及一个N原子的利用，而利用腙的天然结构优势，通过N-N键的活化使两个N原子同时参与自由基反应以实现其高原子经济性和差异化利用的方法尚未实现。

                                图1 腙和肼的反应模式

       韩丙课题组近年来发展了一些基于氧、氮、磷等杂原子自由基介导的新型合成转化策略，取得了若干进展 (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3900；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 3182；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21997；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26308；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e2022033)。基于前期研究基础，近日该课题组开发了一种全新的腙的N-N键自由基解构策略，以N-高烯丙基苯磺酰腙和二氟碘乙酸乙酯作为易得底物，在光催化氧化还原中性条件下，通过两次远程自旋中心转移——即自由基1,4-亚胺-N迁移和后续由N-N键断裂产生的磺酰胺自由基促进的1,5-/1,6-HAT（氢原子转移），实现了烯烃的碳胺化和远端Csp³-H胺化（Hofmann-Löffler-Freytag）反应的结合（图1C）。该策略通过N₂片段的拆分和N原子的差异化利用不仅为腙的转化提供了一种全新模式，而且实现了一系列结构重要并具有潜在生物活性的ε-N-磺酰胺-α,α-二氟-γ-氨基酸衍生物的高效合成。

图2 代表性例子

       作者首先在最优条件下考察了腙的适用性，改变芳环上取代基以及烯烃链的结构均以良好的收率得到预期的α,α-二氟-γ-氨基酸酯。值得注意的是，当含有β-溴代烯烃的腙参与反应时，可以获得含有重要的1,3-共轭二烯结构单元的α,β,γ,δ-不饱和α-氟-γ-氨基酸酯类化合物，且具有单一的（Z，Z）构型。单氟碘乙酸乙酯、多氟碘代烷烃和不含氟的缺电子烷基碘化物等进攻试剂也适用于该反应。此外，该反应也可以实现1,4-亚胺-N迁移与1,6-HAT的成功结合。

图3 可能的反应机理

       作者通过循环伏安、Stern-Volmer猝灭实验、光量子产率测定、动力学同位素实验和密度泛函计算等物理有机研究，证实该反应经历了激发态光催化剂[IrIII]*还原2a作为引发步骤的光催化氧化还原中性历程并涉及自由基链式过程；同时还揭示了反应中HAT过程比1,4-亚胺N-迁移更困难且为该反应的决速步骤。

       总之，该研究成功地开发了腙的一种全新转化模式，即通过自由基介导的N-N键解构活化策略，首次实现腙的两个N原子在自由基反应中的协同参与和差异化利用，不仅拓展了氨基远程自由基迁移模型的应用范围，而且为具有潜在生物活性的ε-N-磺酰胺-α,α-二氟-γ-氨基酸衍生物的合成提供了高效简便的途径。

论文近期发表在国际著名化学期刊上（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202400168），论文的第一作者为博士生胡思培，硕士生高晨辉也为该工作做出了贡献。该工作得到了国家自然科学基金和功能有机分子化学国家重点实验室的经费支持。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202400168